تمایز جنسی مغز

مقدمه

در برخی گونه‌های پستانداران مغز از لحاظ ژنتیکی ماده یا خنثی است. ویژگی‌های عملکردی و ساختاری مغز توسط هورمون‌های بیضه در دوره بحرانی نمو (اواخر حاملگی یا بعد از تولد) اعمال می‌شود. تمایز جنسی دستگاه تولید مثلی یکی از ویژگی‌های مهم فرایند تکوین جنسی است. تکوین بیضه‌ها به عامل تعیین‌کننده بیضه‌ای و تمایز اندام‌های خارجی و داخلی جنسی به هورمون‌های بیضه‌ای بستگی دارد. مغز نیز متحمل تغییراتی می‌شود که از نظر هورمونی به تمایز جنسی وابسته‌اند. هورمون‌های گنادی اثرهای دائمی بر تکوین دستگاه عصبی مرکزی و اثرهای موقتی بر مغز بالغ دارند. تیمار دستگاه عصبی مرکزی با هورمون‌های بیضه‌ای در دوران تکوین مغز باعث بروز تفاوت‌های جنسی می‌شود. تمایز جنسی مغز به تفاوت‌های ریخت‌شناختی، کالبدشناختی و عملکردی بین مغز جنس نر و ماده که تا دو سالگی قابل تشخیص‌اند، اشاره می‌کند. رشد و نمو جنین علاوه بر هورمون‌های گنادی، توسط فاکتورهای مادرانه و محیطی نیز سازماندهی می‌شود. به‌علاوه، چندین ژن مختلف وابسته به جنس در مغز نر و ماده شناسایی شده‌اند.

اثرهای هورمون‌های جنسی

هورمون‌های استروئیدی از قبیل هورمون‌های جنسی اثرهای سازمان‌دهندگی و فعال‌کنندگی بر مغز اعمال می‌کنند. اثرهای سازمان‌دهندگی استروئیدها بر مغز در دوران جنینی و نیز در دوران بلوغ اعمال می‌شود. هورمون‌های گنادی اثرهای دائمی بر تکوین دستگاه عصبی مرکزی و اثرهای موقت بر مغز افراد بالغ دارند. فونیکس¹ در سال ۱۹۵۹ با بررسی اثرهای تستوسترون در دوران جنینی بر رفتار جنسی افراد بالغ با استفاده از گنادکتومی یا تیمار افراد بالغ با هورمون جنسی، نشان داد که در هر یک از افراد جنس نر و ماده، علاوه بر هورمون‌های جنس خود، هورمون‌های جنس مخالف نیز وجود دارند. از طرفی تعادل خاصی بین هورمون‌های دو جنس برقرار است، ولی هورمون‌های جنس خودی غالب‌اند. او نتیجه گرفت که تفاوت‌های جنسی که با اثرهای موقت استروئیدها ایجاد می‌شوند، بعد از گنادکتومی یا توسط هورمون‌‌ها از بین می‌روند. تفاوت‌های جنسی که در ساختار و عملکرد مغز در دوران تمایز جنسی ایجاد می‌شوند، بعد از گنادکتومی یا تیمار افراد بالغ با هورمون باقی می‌مانند. تفاوت‌های جنسی در عملکرد مغز تا حدودی از تفاوت‌های جنسی در ساختار دستگاه عصبی مرکزی ناشی می‌شود. هورمون‌های بیضه طی تکوین باعث ایجاد تفاوت‌های جنسی در دستگاه عصبی مرکزی می‌شوند؛ مثلاً حجم هسته دو شکلی جنسی ناحیه پراپتیک² در موش صحرایی نر بالغ پنج برابر موش صحرایی ماده است. تعداد نورون‌های جسم پینه‌ای نیز در موش صحرایی‌ ماده نسبت به نرها بیشتر است. همچنین، ضخامت قشر سمت چپ مغز موش صحرایی‌ نر نسبت به سمت راست بیشتر است. اثرهای هورمون‌های جنسی دو گونه است:

۱. اثرهای دائمی یا سازمان‌دهندگی: تأثیر پایدار بر عملکرد مغز و آناتومی بدن دارند. در دوران حساس رشد جنینی اعمال می‌شود؛ مانند تعیین جنسیت مذکر یا مؤنث جنین و مغز در حال رشد جنین.

۲. اثرهای موقتی یا فعال کنندگی: اثرهای گذرا و موقت هورمون‌های جنسی بر مغز افراد بالغ که در هر زمانی اعمال می‌شوند؛ مانند ایجاد رفتارهای جنسی.

به نظر می‌رسد، اثرهای سازمان‌دهندگی هورمون‌های تستوسترون و استرادیول قبل از تولد، برای بروز خصوصیات فیزیولوژیک و رفتار طبیعی جنسی ضروری است. اثرهای فعال‌کنندگی هورمون‌های استروئیدی در دوران بلوغ نیازمند اثرهای سازمان‌دهندگی این هورمون‌ها در ابتدای تولدند. در دوران بلوغ مدارهای سازمان‌دهی شد‌ه دوران جنینی توسط استروئیدها فعال می‌شوند. تمایز جنسی مغز، تغییرات دائمی را در ساختار و عملکردهای مغز از طریق برهم‌کنش نورون‌های در حال رشد با محیط (هورمون‌های خون، مواد غذایی، دارویی، مواد شیمیایی خون مادر) انجام می‌دهد.

چندین ژن وابسته به جنس نیز در سلول‌های عصبی در ارتباط با تمایز جنسی مغز شناسایی شده‌اند. فقدان ژن‌هایی که باعث رشد اندام‌های جنسی نر می‌شوند، به تنهایی باعث ماده‌شدن نمی‌شوند. بنابراین، نرشدن مغز نیاز به هورمون‌هایی مانند تستوسترون به‌منظور تمایز آن دارد. این هورمون‌ها در نتیجه بیان ژن در دوران تکوین جنینی آزاد می‌شوند.

دوشکلی جنسی مغز انسان

وجود تفاوت‌های ریخت‌شناختی و عملکردی در هسته‌های مغز مرد و زن به اثبات رسیده است؛ مانند هسته اونوف³ در انسان که هومولوگ هسته BNS⁴  در موش صحرایی است. هسته اونوف در مردان نسبت به زنان نورون‌های بیشتری دارد و بزرگ‌تر است. هسته‌های INAH⁵ در هیپوتالاموس قدامی معادل هسته دوشکلی جنسی ⁶(SND-POA) POA  در موش صحرایی‌اند. اندازه و حجم برخی از هسته‌های INAH در مردان نیز نسبت به زنان بزرگ‌تر است. اندازه و شکل جسم پینه‌ای و پاسخ‌های فیدبکی برخی هسته‌های هیپوتالاموس به استرادیول در زنان و مردان بالغ متفاوت است.

تفاوت‌های جنسی در رفتارهای انسان نیز مشاهده می‌شوند. رفتارهای مادرانه، رفتارهای تهاجمی، رفتار تعیین قلمرو، تنظیم جذب غذا و وزن بدن،  بازی، رفتارهای اجتماعی و رفتار یادگیری نیز در جانوران نر و ماده متفاوت است.

هیپوکامپ، آمیگدال و نئوکورتکس در زنان و مردان از نظر اندازه و عصب‌شیمیایی⁷ با یکدیگر متفاوت‌اند. این تفاوت‌ها ناشی از اثرهای هورمون‌های استروئیدی است. کاسه سر مردان بزرگ‌تر و متناسب با انداز‌ه بدن است. درصد ماد‌ه سفید در مغز مردان نسبت به ماد‌ه خاکستری بیشتر است. مردان مایع مغزی‌نخاعی بیشتری نسبت به زنان دارند. مغز زنان ماد‌ه خاکستری بیشتری نسبت به مردان دارد.

برخی نشانگان‌‌ها بالینی تمایز جنسی دستگاه تولید مثلی و مغز را بهتر نشان می‌دهند. در این نشانگان‌ها آسیب شدیدی به جنس ژنتیک و هویت جنسی افراد وارد می‌شود: نشانگان عدم حساسیت به آندروژن⁸ ؛ نقصان آنزیم 5 - آلفارداکتاز⁹؛ هیپرپلازی مادرزادی آدرنال ( نشانگان آدرنوژنیتال)¹⁰. این نشانگان‌ها نشان می‌دهند که دستگاه تولید مثلی ذاتاً ماده است، ولی تحت تأثیر هورمون‌های استروئیدی نر می‌شود.

مغز نیز متحمل نوعی تمایز جنسی هورمونی می‌شود

اگر برنامه طبیعت برای دستگاه تولید مثل، تبدیل جنین به جنس ماده است، آیا این واقعیت دربار‌ه مغز نیز وجود دارد؟ معلوم شده است که دستگاه تولید مثل وابسته به مغز است. بنابراین، مناطقی از مغز که به‌طور مستقیم درگیر فعالیت‌های تولید مثلی (مانند رفتارهای تولید مثلی، فعالیت گنادها، تخمک‌گذاری) هستند، بایستی تمایز جنسی وابسته به هورمون را تحمل کنند. شواهد ارائه شده عبارت‌اند از:

۱. کاشت بیضه در نوزاد ماد‌ه موش صحرایی، باعث توقف تخمک‌گذاری می‌شود. بنابراین، به اشتباه تصور می‌کردند که تفاوت جنسی وابسته به هورمون در هیپوفیز قدامی وجود دارد؛

۲. با دستکاری هورمونی جنین‌های موش صحرایی، نقش ناحیه پراپتیک در تنظیم فعالیت گنادی مشخص شد؛ 

۳. هورمون‌های گنادی در دوران تکوین جنینی مسئول دوشکلی جنسی سازوکارهای عصبی تنظیم‌کننده رفتار جنسی‌اند. مشاهد‌ه رفتار جفت‌گیری نرها و رفتارهای مشابه آن‌ها در ماده‌ها معلوم کرد که تفاوت عملکرد جنسی توسط آستانه‌ای از فعالیت هورمونی و تأثیر آن بر مغز تعیین می‌شود.

نقش استروژن در تکوین مغز ماده چیست؟

در نوزادان موش صحرایی (نر و ماده) سطح پلاسمایی استروژن بالاست. اگر استروژن هورمون نرینه‌کننده مغز است و سطح پلاسمایی آن در هر دو جنس نر و ماده طی دوران بحرانی تمایز جنسی بالاست؛ چرا مغز ماده‌ها نرینه نمی‌شود؟

فرضیه حفاظتی ¹¹

نوعی پروتئین کبدی در موش صحرایی به نام آلفا - فیتوپروتئین¹² که فقط به استروژن متصل می‌شود، در چند هفته اول بعد از تولد به مقدار زیادی در جریان خون وجود دارد که مغز ماده‌ها را از اثرهای نرینه‌کنند‌ه هورمون استروژن محافظت می‌کند. در نرها، تستوسترون به آلفا - فیتوپروتئین متصل نمی‌شود. بنابراین، وارد نورون‌ها می‌شود و در نتیجه آروماتیزاسیون به استروژن تبدیل و اثرهای نرینه‌‌کننده‌اش را اعمال می‌کند. شواهد عبارت‌اند از: حذف تخمدان¹³ در موش صحرایی‌ ماده هیچ اثر آشکاری بر تنظیم ترشح LHRH و رفتار جنسی ماده‌ها ندارد. همچنین، تیمار نوزادان ماد‌ه موش صحرایی با مواد ضداستروژن¹⁴ مانع تخمک‌گذاری طبیعی و رفتار جفت‌گیری ماده‌ها بدون افزایش رفتار جنسی نرینه (یعنی موش صحرایی ماده نه نر است، نه ماده) می‌شود. به‌علاوه، تیمار نوزادان نر با مواد ضداستروژن تفاوت جنسی در حجم هسته دو شکلی جنسی ناحیه پراپتیک را کاهش می‌دهد.

بنابراین، مغز موش صحرایی به‌طور ژنتیک ماده نیست، بلکه خنثی است. در گونه‌هایی که تمایز جنسی مغز بعد از تولد رخ می‌دهد، آلفافتیوپروتئین به‌عنوان منبع استروژن بعد از تولد به کار می‌رود، به نحوی که مغز ماده می‌تواند رشد طبیعی داشته باشد. براساس فرضیه تحویل¹⁵، مقدار مناسبی استروژن برای رشد طبیعی مغز ماده مورد نیاز است. استروژن که برای تمایز نرینه مغز لازم است، از آروماتیزاسیون تستوسترون به دست می‌آید و به استروژن پلاسمایی اضافه می‌شود. در دوران جنینی مغز انسان در نوزادان پسر مستقیما از طریق فقدان این هورمون نمو پیدا می‌کند. در این دوران هویت جنسی (احساس زن یا مرد بودن)، جهت‌گیری جنسی و سایر رفتارها تعیین می‌شوند.

اثرهای  هورمون‌های گنادی بر تکوین دستگاه عصبی مرکزی

- استرادیول مانع آپوپتوز در هسته دو شکلی جنسی ناحیه پراپتیک می‌شود: حجم این هسته در موش صحرایی نر پنج برابر بزرگ‌تر از موش صحرایی‌ ماده است. علت آن، تعداد زیاد نورون‌ها در نرهاست؛ چون استروئیدها مانع آپوپتوز می‌شوند. شواهد نشان می‌دهند که تجویز تستوسترون اگزوژن بعد از تولد به نرهای اخته آپوپتوز را به‌طور قابل‌ملاحظه‌ای مهار می‌کند. در موش صحرایی ماده تعداد نورون‌ها در بخش پسین هسته بین روزهای 4 و10 بعد از تولد کاهش معنی‌داری نشان می‌دهد. این کاهش در نرهای سالم یا ماده‌هایی که رژیم معکوس‌کنند‌ه جنسیت تستوسترونی را دریافت کرده‌اند اتفاق نمی‌افتد.

- القای آپوپتوز در هسته دور بطنی قدامی شکمی¹⁶ توسط هورمون‌های گنادی: حجم هسته دور بطنی قدامی شکمی (APN)¹⁷ در موش صحرایی ماده نسبت به نرها، بعد از بلوغ بزرگ‌تر است. اخته‌کردن نوزادان موش صحرایی این تفاوت جنسی را از بین می‌برد. در ماده‌ها، تجویز تستوسترون باعث حذف این تفاوت می‌شود.

تستوسترون با اثر بر عضلات محیطی مانع مرگ نورونی در هسته APN می‌شود: تعدادی از نورون‌های هسته SBN  عضلات آلت تناسلی را عصب‌دهی می‌کنند. این هسته تقریباً در طناب نخاعی ماده‌ها وجود ندارد. در هر دو جنس نر و ماده، عضلات نعوزی¹⁸ و نورون‌های هسته SBN هنگام تولد وجود دارند، ولی بعد از اولین هفته تولد در موش صحرایی ماده ناپدید می‌شوند. هورمون تستوسترون عامل نگهداری عضلات آلت تناسلی و بقای نورون‌های حرکتی هسته SBN است.

- تغییرات هورمونی القا شده‌ ساختار مغز، فقط محدود به دوران تکوین جنینی نیست: در دوران بلوغ، هورمون‌های گنادی باعث بروز تغییرات ساختاری در مغز می‌شوند. مثل تغییرات فصلی در رفتار آوازخوانی در پرنده‌های نر جوان. در فصل جفت‌گیری، شروع فعالیت بیضه باعث افزایش طول دندریت‌ها و تشکیل سیناپس‌های جدید می‌شود. در موش صحرایی‌ ماده، بعد از چهارمین روز دور‌ه فعلی، تغییرات وسیعی در تعداد سیناپس‌های هیپوکامپ مشاهده می‌شود. در انسان‌ تغییرات بدنی، شخصیت و آگاهی جنسی در دوران بلوغ مشاهده می‌شود که نشان‌دهند‌ه تغییرات ساختاری در دستگاه عصبی مرکزی است.

اهمیت عملکردی تفاوت‌های جنسی مغز چیست ؟

در جانوران رفتارهایی از قبیل آوازخوانی پرندگان، تعیین قلمرو در موش صحرایی و تخمک‌گذاری در موش آزمایشگاهی به عملکرد متفاوت مغز مربوط می‌شود؛ ولی اهمیت عملکردی تفاوت‌های جنسی در انسان نسبت به جوندگان کمتر معلوم شده است: هسته دو شکلی جنسی پراپتیک در مردان نسبت به زنان بزرگ‌تر است و نورون‌های بیشتری دارد. این تفاوت‌ها بعد از پنج سالگی توسعه پیدا می‌کنند. هسته INAH-3 در مردان نسبت به زنان بزرگ‌تر است. تفاوت‌های جنسی در عملکرد شناختی که از نظر آماری معنی‌دار هستند، عبارت‌اند از:

- مردان عملکرد بهتری در اعمال درک فضایی نسبت به زنان دارند.

- زنان عملکرد بهتری در فعالیت‌های کلامی نسبت به مردان دارند.

- عملکرد مغز مردان نسبت به زنان بیشتر جانبی‌‌شده¹⁹ است؛ مثلاً، بعد از سکته مغزی زنان نسبت به مردان بیشتر قادر به درک گفتار هستند؛ یعنی نواحی تکلم کورتکس کمتر آسیب می‌بینند.

هورمون‌های جنسی و تکوین مغز انسان

هورمون‌های تستوسترون، استروژن و استرادیول در مراحل مختلف دوران جنینی بر رشد و نمو مغز تأثیر می‌گذارند. تعدادی از نورون‌های سرتاسر مغز در دوران جنینی دارای گیرنده‌های هورمونی هستند. در جنین پسرها، دوبار افزایش شدید تستوسترون جنینی رخ می‌دهد: در دوران جنینی بین هفته ۱۲ تا ۱۸ و هفته ۳۴ تا ۴۱ بارداری که میزان آن ده برابر دختران است و نیز در سه ماهه اول بعد از تولد که به اندازه بزرگسالی است.

در اواخر حاملگی میزان آلفا - فیتوپروتئین کاهش می‌یابد، استروژن بیشتری از جفت عبور می‌کند و بر جنین اثر می‌گذارد. لذا، محور هیپوتالاس - هیپوفیز - گنادی را مهار می‌کند. در نتیجه، سطح تستوسترون در جنین پسران و استروژن در جنین دختران افزایش پیدا می‌کند. ولی سطح تستوسترون دختران در این دوره به انداز‌ه پسران نمی‌رسد. اثرهای برنامه‌ریزی و سازمان‌دهی تستوسترون و فعالیت رسپتورهای استروئیدی باعث شکل‌گیری مدارهای مغزی در مغز پسران می‌شود. در دوران بلوغ افزایش سطح هورمون‌ها باعث فعال شدن مدارهای عصبی و الگوهای رفتاری می‌شوند. که در دوران نمو جنینی شکل گرفته‌اند. تفاوت‌های ساختاری مغز ناشی از برهم‌کنش هورمون‌ها و سلول‌های مغزی نمو یافته است که اساس تفاوت‌های جنسی در رفتار است. تفاوت‌های جنسی در رفتار شامل هویت جنسی²⁰، نقش جنسی²¹، تفاوت‌های جنسی مربوط به شناخت²²، رفتار تهاجمی²³ و سازمان‌دهی زبان²⁴  هستند. فاکتورهایی که در برهم‌کنش بین هورمون‌ها و سیستم مغزی در حال نمو تأثیر می‌گذارند، ممکن است به‌صورت دائمی رفتارهای آیند‌ه فرد را تغییر دهند.

پی‌نوشت‌ها

1. Phoenix

2. preoptic

3. Onuf's nucleus

4. Spinal Bulbocavernosus Nucleus (SBN)

5. Interstitial Nucleus of the Anterior Hypothalamus (INAH)

6. Sexually Dimorphic Nucleus of the Preoptic area (SDN-POA)

7. Neurochemistry

8. Androgen Insensitivity (Feminizing Testis)

9. 5-Alpha-Reductase Deficiency

10. Congenital Hyperplasia

11. Protection Hypothesis

12. a-fetoprotein

13. Ovariectomy

14. Antistrogen

15. Delivery

16. SBN

17. Antroventral Periventricular Nucleus (APN)

18. phallic

19. Lateralized

20. Gender

21. Gender Role

22. Sex Difference Regarding Cognition

23. Aggressive Behavior

24. Language Organization

منابع

1- Squire L et al. (2014), Fundamental Neuroscience, Academic press, London, uk.

2- Gorskey R et al. (2015), Development of  Nervous Systeem, Academic press, London, uk.

3- Swaab DF & Garcia A, Sexual  Diffrentiation of the Human Brain in Related to Gender Identity; Progress Brain Research. 2010;186:41-62

4- Margaret M et al; Sex Difrentiation  in the Brain; Neuroscience. 2012; 32(7): 2241–2247.